ราพณ์ (วรินทร ปัญหกาญจน์) ลูกชายคนโตของเจ้าสัว เป็นคนสุภาพและเฉลียวฉลาด เป็นผู้ที่เจ้าสัวไว้ใจที่สุด ราพณ์มีพี่น้องหลายคนอยู่ในบ้าน ส่วนใหญ่เป็นผู้หญิง รุ้งราย (ณัฐวรา วงศ์วาสนา) เป็นน้องสาวที่เชื่อฟังและรักราพณ์มาก รังรอง (พิจิตรา สิริเวชพันธ์) เป็นคนหัวอ่อน เชื่อฟังสามีชาญชัย (อดิศร อรรถกฤษณ์) ทุกอย่าง แล้วก็ระริน (พัทธ์ธีรา ศรุตพงศ์โภคิน) เป็นน้องคนเล็กที่รักพี่น้อง และมีน้องชายต่างมารดา คือ ราม (อเล็กช์ เรนเดล) ซึ่งไม่ชอบหน้าราพณ์พี่ชายนัก เจ้าสัวเรียวระบายเรื่องรสิกาให้ราพณ์ ลูกชายคนโตที่เขาไว้ใจฟังอยู่เสมอ เจ้าสัวต้องการให้ราพณ์หาทางบีบรสิกาให้จนมุมด้วยการไปครอบครองวังประกาศเกียรติมา แล้วตั้งเงื่อนไขให้รสิกาต้องแต่งงานกับราม ลูกชายคนเล็กที่อยู่เมืองนอกเพื่อแลกกับกรรมสิทธิ์ในวังช่อง3ย้อนหลัง
ราพณ์เห็นฤทธิ์เดชของรสิกา เขาจึงได้เข้าไปจัดการทุกอย่างแทนเพื่อไม่ให้พ่อมีปัญหากับรัตนาวลี รสิกาโกรธที่ราพณ์เข้ามาใช้อำนาจในวังประกาศเกียรติ เธอจึงคิดจะตัดขาดจากแม่ แล้วแต่งงานกับ วศิน (โชกุน สันธนะพานิช) คนรักที่คบหากันมาตั้งแต่สมัยเรียนเพื่อหนีปัญหาทั้งหมด
รสิกาทำงานเป็นมัณฑนากรเพื่อเก็บเงินหาเลี้ยงตัวเองและเป็นที่พึ่งให้กับแม่นมและบริวารที่บ้านโดยไม่พึ่งแม่ รุ้งรายน้องสาวของราพณ์จ้างรสิกาไปออกแบบบ้านให้ รุ้งรายสนิทกับราพณ์จึงได้ยินเรื่องราวของรสิกามา เธอจึงได้หาทางกลั่นแกล้งให้รสิกาต้องมาคอยรับใช้ รุ้งรายจู้จี้จนรสิกาอึดอัดใจและคับแค้นใจที่ถูกครอบครัวของราพณ์คอยเหยียบย่ำศักดิ์ศรีให้จมดิน รุ้งรายมองออกว่าวศินเป็นผู้ชายใจโลเล เธออยากจะแก้เผ็ดรสิกาจึงแอบให้ท่าจนทำให้วศินมาติดกับเสน่ห์สาวร้อนแรงอย่างเธอ
รสิกาโหมทำงานหนักจนทำให้อ่อนเพลีย เธอเผลอขับรถชน สิริโสภา (พริมรตา เดชอุดม) ที่กำลังข้ามถนนจนแท้ง รสิกาช็อกทำอะไรไม่ถูก โชคดีที่ได้ สกรรจ์ (วรากร ศวัสกร) นายทหารเรือที่อยู่แถวนั้นมาคอยช่วยเหลือ รสิกาเครียดจัดเมื่อรู้ว่าทำให้ลูกของสิริโสภาต้องตาย รัตนาวลีขอให้เจ้าสัวช่วยเหลือเรื่องคดี เจ้าสัวสั่งให้ราพณ์มาเคลียร์โดยที่ไม่รู้ว่าที่จริงนั้นสิริโสภาคือหญิงที่ราพณ์มีความสัมพันธ์ด้วยอย่างเงียบ ๆ พอราพณ์รู้ว่าสิริโสภาปล่อยตัวให้ท้องก็ไม่พอใจเพราะเขารู้ว่าสิริโสภาพยายามจะใช้เด็กมาผูกมัดเขาไว้ ราพณ์ไม่ต้องการที่จะมีทายาทอีกเพราะเขามี พระลพ (ด.ช.อันดา อินทฤทธิ์) ซึ่งเป็นลูกชายนอกสมรสที่เกิดกับแหม่มสมัยที่เรียนเมืองนอกอยู่แล้ว โดยที่ราพณ์ไม่แน่ใจว่าพระลพคือลูกของตนหรือไม่ แต่ก็เพื่อมนุษยธรรม ราพณ์จึงรับเป็นลูกและเขาไม่ต้องการที่จะมีภรรยาใหม่เพราะสงสารพระลพ ราพณ์สั่งให้สิริโสภายุติคดีความไป สิริโสภายอมราพณ์ทุกอย่างเพราะเธอต้องการเอาใจราพณ์เพื่อหวังให้ราพณ์ใจอ่อนกับเธอ
ระหว่างที่รสิกากำลังเครียดเรื่องคดีเธอก็จับได้ว่าวศินนอกใจไปหารุ้งราย รสิกาผิดหวังอย่างหนัก ราพณ์ถือโอกาสเอาข้ออ้างเรื่องคดีมาข่มขู่เพื่อให้รสิกาชดใช้ทั้งค่าบ้านและค่าทำขวัญสิริโสภาที่เขาจ่ายไป ราพณ์บีบให้รสิกายอมแต่งงานกับรามเพื่อชดใช้ รสิกาไม่มีทางเลือกเพราะเธอไม่อยากถูกดำเนินคดีและไม่อยากสูญเสียวังประกาศเกียรติไป รวมถึงญาติทางฝั่งพ่อก็บีบคั้นว่า เธอต้องรักษาวังประกาศเกียรติไว้ให้ได้ รามไม่พอใจไม่อยากโดนบังคับจึงบ่ายเบี่ยงไม่ยอมกลับเข้าบ้านเพื่อหนีการแต่งงาน เจ้าสัวเรียวกลัวรสิกาจะหลุดมือจึงได้ขอให้ราพณ์ซึ่งเป็นคู่ปรับที่ถึงพริกถึงขิงของรสิกายอมแต่งงานแทน ราพณ์นั้นหลงรักรสิกาอยู่แล้ว จึงเต็มใจอย่างยิ่ง
รสิกาจำใจมาเป็นว่าที่สะใภ้ของตระกูลลิ้มวัฒนาถาวรกุล ท่ามกลางความหลากหลายอารมณ์ของคนในตระกูลใหญ่ วศินเริ่มรองรับอารมณ์ของรุ้งรายไม่ไหวเพราะรุ้งรายนั้นเอาแต่ใจและชอบทำร้ายจิตใจเขา วศินนึกถึงรสิกาที่รักและยกย่องเขาอย่างดีเขาจึงกลับมาตอแยรสิกาทำให้รุ้งรายไม่พอใจ รุ้งรายมีปมเรื่องที่มักถูกผู้ชายทรยศจึงทำให้เธอรับไม่ได้ที่จะถูกวศินแว้งกัด รุ้งรายไปเอาเรื่องรสิกาแต่ราพณ์ออกตัวปกป้องรสิกาไว้เพราะรู้ดีว่าวศินไม่ได้จริงใจกับรุ้งราย
สุรีย์ส่อง (อภิษฎา เครือคงคา) ลูกพี่ลูกน้องของรสิกาถูกใจราพณ์มานานแต่เพราะครอบครัวของเธอทำธุรกิจเป็นคู่แข่งกับราพณ์จึงทำให้ราพณ์ไม่สนใจเธอ สุรีย์ส่องเจ็บใจที่รสิกาซึ่งมีแต่ตัวกลับเป็นฝ่ายคว้าราพณ์ไป สุรีย์ส่องจึงพยายามหาทางขวางไม่ให้รสิกาได้แต่งงานกับราพณ์
ทีวีย้อนหลังช่อง3กลับมาจากเมืองนอกแต่ก็ยังทำตัวเสเพล รามอิจฉาราพณ์ที่ได้รับความไว้วางใจจากพ่อมากกว่าใคร ๆ ยิ่งพอได้เห็นรสิกา เขาก็เริ่มอยากจะแย่งรสิกาคืนมา แต่ราพณ์ออกอาการหวงก้าง และรีบรวบจัดงานแต่งงานโดยที่รสิกาปฏิเสธไม่ได้ พร้อมทำข่าวเรื่องจดทะเบียนออกไป เพื่อต้องการให้ ประสิทธิ์ (จักรกฤษณ์ อำมะรัตน์) พ่อของสุรีย์ส่องที่อยากจะยึดวัง และให้คนมาลอบทำร้ายรสิการู้ จะได้ไม่กล้ามายุ่งเกี่ยวกับรสิกาอีก แต่ประสิทธิ์ผูกใจเจ็บเลยให้คนมาลอบทำร้ายทั้งราพณ์และรสิกา แต่โชคดีที่ ปฐวี (ธนกฤต พานิชวิทย์) และรุ้งรายมาช่วยเอาไว้ได้ทัน
ความสัมพันธ์ของปฐวีและรุ้งราย เหมือนจะเข้าใจกัน แต่ด้วยความทิฐิ ขี้งอน ของทั้งคู่ ก็ทำให้ทะเลาะกัน ไม่เข้าใจกัน ขณะที่วศินก็ไปมีสัมพันธ์กับสุรีย์ส่องและถูกสุรีย์ส่องใช้เป็นเครื่องมือเพื่อมาทำลายชีวิตคู่ของราพณ์และรสิกา
ราพณ์พารสิกากับพระลพไปพักผ่อนที่บ้านพักริมทะเล พร้อมกับ อาม่า (โฉมฉาย ฉัตรวิไล) ทำให้รสิกาเริ่มผูกพันกับครอบครัวและใจอ่อนกับราพณ์ และจากการที่ราพณ์ช่วยชีวิตเธอหลายครั้ง ความจริงใจที่มีให้ ทำให้รสิกาเริ่มใจอ่อนและยอมเป็นภรรยาของราพณ์ด้วยความเต็มใจ
ครอบครัวดูละครย้อนหลังช่อง3เหมือนจะมีความสุข แต่ก็มีปัญหาที่สิริโสภาไม่ยอมจบความแค้นเลยไปมีสัมพันธ์กับราม และยึดรามเป็นหลัก หวังจะเข้ามาก่อความวุ่นวายในบ้าน สร้างความหนักใจให้ราพณ์อย่างยิ่ง โดยที่สิริโสภามี โบตั๋น (สรวงสุดา ลาวัณย์ประเสริฐ) แม่ของรามเป็นคู่หูวางแผนการร้ายต่าง ๆ นานา ยิ่งทำให้ภายในบ้านปั่นป่วนยิ่งขึ้นขณะที่เจ้าสัวเรียวเอง ก็โดนชาญชัยลูกเขยสามีของรังรอง น้องสาวอีกคนของราพณ์ ทำร้ายบาดเจ็บสาหัส เพราะไปรู้ว่าชาญชัยยักยอกเงิน เจ้าสัวป่วยเป็นอัมพาต ขณะที่อาการดีขึ้น ชาญชัยก็วางแผนกับประสิทธิ์และโบตั๋นวางยาพิษอีกโดยป้ายความผิดให้รสิกา ราพณ์เชื่อมั่นว่ารสิกาบริสุทธิ์ จึงหาหลักฐานมายืนยันจนรสิกาพ้นผิด
หลังการตายของเจ้าสัวเรียว ราพณ์กับรสิกามีความเห็นอกเห็นใจกันมากขึ้น แต่สิริโสภาไม่ยอมเลิกรา คอยกดดัน ข่มขู่ ทำให้รสิการู้ไปในที่สุดว่าสิริโสภากับราพณ์เคยมีความสัมพันธ์กันมาก่อน ราพณ์ละอายใจมาก ความสัมพันธ์ของเขากับรสิกาไม่ค่อยดีนัก ขณะเดียวกันรามป่วยเป็นโรคเอดส์ ทุกคนในบ้านเห็นใจรามมาก มีเพียงสิริโสภาคนเดียวที่ไม่รู้อาการป่วยของรามละครย้อนหลังช่อง3
รสิการู้ว่าตัวเองตั้งท้อง ขณะที่สิริโสภาเป็นภัยเงียบที่คอยคุกคาม รสิกาเป็นห่วงลูกในท้อง จึงตัดสินใจไปจากราพณ์ หนีไปอยู่บ้านพักต่างจังหวัดของสกรรจ์อย่างเงียบ ๆ โดยบอกให้แม่รัตนาวลีรับรู้ ราพณ์ตามหารสิกา สิริโสภารู้ความจริงเรื่องราม และรู้ว่าตัวเองอาจจะติดเอดส์ด้วย ก็โมโหและแค้นมาก เรื่องราวจะเป็นอย่างไรต่อไป ติดตามชมกันต่อได้ใน ละครสามี ออกอากาศทุกวันพุธ - พฤหัสบดี เวลา 20.25 น. ทางไทยทีวีสีช่อง 3 ละครสามี เริ่มตอนแรกวันพุธที่ 27 พฤศจิกายน 2556